สร้างขึ้นโดยกระทรวงมหาดไทย ตามมติของคณะรัฐมนตรี และได้แต่งตั้งคณะกรรมการดำเนินการเรี่ยไร โดยเชิญชวนข้าราชการ และประชาชนทั่วประเทศ ให้มีส่วนร่วมบริจาคเงินสมทบเพื่อจัดสร้างโรงพยาบาลและอนุสาวรีย์ ของพลเอกพระยาพหลพลพยุหเสนา ไว้เป็นอนุสรณ์แห่งคุณงามความดีของท่านที่มีต่อประเทศชาติขึ้นที่จังหวัดกาญจนบุรี โดยใช้ชื่อว่า "โรงพยาบาลพหลพลพยุหเสนา" ซึ่งได้ก่อสร้างแล้วเสร็จ ทำพิธีเปิดฉลอง เมื่อวันที่ 3 - 5 พฤษภาคม พ.ศ. 2496 เดิมโรงพยาบาลมีพื้นที่เป็นหลุมเป็นบ่อ เพราะเคยเป็นที่ตั้งของทหารญี่ปุ่น เมื่อครั้งสงครามมหาเอเชียบูรพา ซึ่งโรงพยาบาลปรับปรุงตกแต่งจนราบเรียบและสวยงาม